Le bêta-hydroxybutyrate, ou BHB, est surtout connu comme l’un des principaux corps cétoniques produits par le foie pendant le jeûne ou lorsque l’alimentation devient très pauvre en glucides.

Cette molécule sert alors de carburant alternatif au glucose pour plusieurs organes, notamment le cerveau. Mais une étude publiée dans la revue Nature suggère qu’elle pourrait remplir une autre fonction : envoyer aux cellules intestinales un signal qui ralentit leur multiplication.

Chez la souris, les chercheurs de la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie ont montré que le BHB pouvait fortement freiner le développement et la croissance de tumeurs colorectales.

« Nos résultats suggèrent que cette molécule naturelle, le BHB, pourrait un jour devenir un élément standard de la prévention et de la prise en charge du cancer colorectal », déclarait Maayan Levy, chercheuse en microbiologie à Penn Medicine.

Cette découverte expérimentale confirme que le BHB n'est pas qu'une simple molécule stockant l’énergie, mais qu'elle est capable de modifier le comportement des cellules.

Le cancer colorectal, un enjeu majeur de santé publique

Avec près de 48 000 nouveaux cas estimés en France chaque année, le cancer colorectal fait partie des cancers les plus fréquents. Il constitue également la deuxième cause de décès par cancer tous sexes confondus.

Son apparition dépend de nombreux facteurs : l’âge, certaines prédispositions génétiques, le tabagisme, l’alcool, le surpoids, la sédentarité et les habitudes alimentaires.

Les chercheurs de Penn Medicine ont voulu savoir si la composition de l’alimentation pouvait directement modifier la croissance des tumeurs intestinales.

6 régimes alimentaires passés au crible

Les scientifiques ont réparti des souris en 6 groupes, recevant des régimes contenant des proportions différentes de graisses et de glucides, à quantité égale de protéines :

• Régime riche en glucides (0,3% M.G)
• Régime standard (01% M.G)
• Régime gras et sucré mais non cétogène (50% M.G)
• Régime pauvre en glucides (70% M.G)
• Régime cétogène (90% M.G, à base de saindoux)
• )Régime cétogène (90% M.G, à base d'huile de soja

Ils ont ensuite utilisé des modèles expérimentaux conçus pour provoquer l’apparition de tumeurs colorectales.

Les résultats ont été particulièrement remarquables avec les deux régimes les plus cétogènes, composés de 90% de matières grasses (M.G.).

Le premier reposait principalement sur du saindoux, le second sur une matière grasse riche en huile de soja. Malgré cette différence de composition, les deux régimes ont empêché le développement de tumeurs chez la majorité des souris.

À l’inverse, les animaux soumis aux autres régimes, notamment ceux pauvres en graisses et riches en glucides, ont développé des tumeurs.

Les chercheurs ont ensuite commencé le régime cétogène après l’apparition des premières lésions. La progression tumorale a de nouveau été nettement ralentie.

Le résultat ne semblait donc pas dépendre d’une graisse particulière, mais d’un changement métabolique commun aux deux régimes.

Le BHB reproduit l’effet du régime cétogène

Le principal point commun entre ces régimes était leur capacité à augmenter la production de BHB.

Le foie fabrique cette molécule à partir des graisses lorsque la disponibilité en glucides et en insuline diminue. Le BHB circule ensuite dans le sang pour fournir de l’énergie aux tissus.

Les chercheurs ont toutefois découvert que le BHB ne se comportait pas uniquement comme un carburant.

Administré directement aux souris dans leur eau ou par perfusion, il reproduisait une grande partie de l’effet observé avec les régimes cétogènes : la prolifération des cellules tapissant l’intestin ralentissait et la croissance des tumeurs était fortement réduite.

Le régime cétogène semble donc avoir agi, au moins en partie, en augmentant la production de cette molécule de signalisation.

Un signal qui ordonne aux cellules de ralentir

Lors d'expériences ultérieures, les scientifiques ont déterminé que cette suppression tumorale est associée à une production plus lente, par les cellules souches, de nouvelles cellules épithéliales tapissant le côlon.

La muqueuse du côlon se renouvelle continuellement. Des cellules souches situées au fond des cryptes intestinales produisent chaque jour de nouvelles cellules épithéliales.

Cette capacité de renouvellement est indispensable. Elle devient cependant problématique lorsque les signaux qui contrôlent la multiplication cellulaire se dérèglent.

Les chercheurs ont montré que le BHB parvient à freiner sur la prolifération cellulaire en se fixant sur un récepteur présent à la surface des cellules intestinales : HCAR2. Ce récepteur stimule ensuite l’expression de HOPX, un régulateur génétique qui agit sur la prolifération cellulaire.

BHB → activation de HCAR2 → augmentation de HOPX → ralentissement de la multiplication cellulaire

L'identification de ces deux marqueurs pourraient contribuer à identifier les tumeurs susceptibles d’être sensibles à cette voie métabolique.

Que montrent les expériences sur des cellules humaines ?

Les chercheurs ont également travaillé sur de petites structures cultivées en laboratoire qui reproduisent certaines caractéristiques du tissu intestinal.

Le BHB a ralenti la croissance de plusieurs structures tumorales humaines exprimant HCAR2 et HOPX. L’analyse de biopsies provenant de neuf patients atteints d’un cancer colorectal a également mis en évidence une association entre des concentrations plus élevées de BHB, l’activité de HOPX et une prolifération épithéliale plus faible.

Ces observations humaines sont très encourageante mais restent indirectes. Elles ne démontrent pas qu’un régime cétogène ou une supplémentation en BHB peut traiter un cancer colorectal chez un patient.

Des essais cliniques en cours

À la suite de ces résultats, Penn Medicine a lancé un essai thérapeutique destiné à évaluer la faisabilité et la tolérance d’une supplémentation augmentant le BHB chez des personnes devant subir une coloscopie ou une sigmoïdoscopie.

Cette étude examine notamment si l’augmentation du BHB sanguin modifie l’expression de certains gènes et protéines dans la muqueuse du côlon. Aucun résultat définitif n’a encore été publié.

Un second essai cible le personnes atteintes de polypose adénomateuse familiale, une maladie génétique qui provoque l’apparition de nombreux polypes et augmente fortement le risque de cancer colorectal.

L’objectif est de déterminer si une intervention augmentant le BHB peut réduire le nombre ou la taille de ces polypes.

Inspiré de l'article original : 'Keto' molecule may suppress colorectal cancer tumors